去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的表達(dá)機(jī)制與作用

概述
去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），又稱“Ashwell–Morell”受體，是最早從哺乳動(dòng)物凝集素中發(fā)現(xiàn)的一種受體。ASGPR能夠特異性高效識(shí)別以非還原半乳糖或N-乙酰半乳糖胺為末端的糖蛋白或分子。此外，ASGPR還參與細(xì)胞纖連蛋白、親血栓成分、肝脂蛋白和血清免疫球蛋白-A的攝取。ASGPR與病原體細(xì)胞成分的結(jié)合也被認(rèn)為是肝臟感染性疾病的重要原因之一。

ASGPR的表達(dá)
ASGPR主要在肝細(xì)胞中表達(dá)，但在其他細(xì)胞類型中也有檢測(cè)到，包括腹腔巨噬細(xì)胞、大鼠和人類的睪丸、人類精子、腸道上皮細(xì)胞以及外周血單核細(xì)胞等。有研究表明，大腸癌的肝轉(zhuǎn)移病灶中也存在ASGPR的表達(dá)。盡管如此，肝細(xì)胞中的ASGPR表達(dá)量遠(yuǎn)高于其他組織。

ASGPR的表達(dá)可能受到多種因素的影響。例如，乙醇、四氯化碳、脂多糖和抗Fas抗體會(huì)損害肝臟中ASGPR的表達(dá)。此外，糖尿病狀態(tài)和部分肝切除也可能導(dǎo)致ASGPR功能障礙。

ASGPR與配體的結(jié)合
人類ASGPR由46 kDa和50 kDa兩種多肽亞基組成。每個(gè)亞基均為II型跨膜蛋白，其糖識(shí)別域（CRD）被認(rèn)為是ASGPR與非還原半乳糖殘基和N-乙酰半乳糖胺結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域。鈣離子在ASGPR與配體的結(jié)合中起重要作用，ASGPR的CRD含有三個(gè)鈣離子結(jié)合位點(diǎn)，但其結(jié)合親和力較低。受體鈣離子與配體氧原子之間的配位鍵距離為2.8-3.0埃。

ASGPR對(duì)半乳糖（Gal）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）具有高親和力。其H1型亞基的活性結(jié)合位點(diǎn)包括天冬氨酸241、天冬氨酸265、天冬酰胺264、谷氨酸252、谷氨酰胺239和色氨酸243等氨基酸殘基。這些位點(diǎn)通過酰胺鍵和羧基側(cè)鏈與半乳糖的3位和4位羥基形成氫鍵。天然配體（如阿拉伯半乳聚糖和普魯蘭多糖）由于含有多個(gè)糖二聚體，能夠形成更多的氫鍵，從而增強(qiáng)與ASGPR的結(jié)合。此外，ASGPR亞基的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)顯示，寡聚糖可能通過三觸角結(jié)合模式與受體結(jié)合。

ASGPR的內(nèi)化
ASGPR通過與配體結(jié)合，在肝細(xì)胞質(zhì)膜表面形成網(wǎng)格蛋白包被的囊泡，并通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化。Gal/GalNAc與ASGPR的結(jié)合依賴于pH 6的環(huán)境和鈣離子的存在。配體與ASGPR結(jié)合后，觸發(fā)網(wǎng)格蛋白包被的小窩形成，隨后ASGPR迅速內(nèi)化，其內(nèi)化速率常數(shù)為3.4×10⁸，半衰期約為3分鐘。

內(nèi)化過程中，Dynamin蛋白通過水解GTP驅(qū)動(dòng)網(wǎng)格蛋白包被的囊泡（直徑約100-120 nm）從質(zhì)膜上脫離。囊泡脫去網(wǎng)格蛋白包被后，ASGPR可被重復(fù)利用。多個(gè)內(nèi)體融合形成管狀腔室和囊泡，其pH值約為6。隨后，這些內(nèi)體被分選至回收內(nèi)體或早期溶酶體小泡中。溶酶體酶從高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至成熟溶酶體，其pH值降至5.4，削弱了鈣離子與ASGPR的結(jié)合力，導(dǎo)致配體從ASGPR-配體復(fù)合物中釋放。去唾液酸糖蛋白配體在溶酶體中被降解，而ASGPR則免受破壞。

內(nèi)吞過程受多種理化常數(shù)的影響，如解離常數(shù)和配體密度等。循環(huán)內(nèi)體能夠保護(hù)質(zhì)膜表面的ASGPR，使其半衰期在質(zhì)膜上可達(dá)約20小時(shí)。