抗體偶聯藥物（ADC）的作用機制及影響ADC藥物開發的因素

抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）通過將高度靶向性的抗體與強效化療藥物結合，實現了在腫瘤細胞內精準投放藥物，同時減少對正常細胞的損傷，從而降低治療過程中的不良反應。自2000年首個ADC藥物Mylotarg獲批上市以來，ADC領域在2019年迎來爆發式增長，至今已有9款ADC藥物獲批，其中2019年后獲批的有5款。隨著技術的不斷突破，ADC藥物研發熱情高漲。

ADC藥物的作用機制
ADC藥物主要用于腫瘤治療，其作用機制依賴于抗體特異性結合腫瘤細胞表面高表達的靶點，通過內吞作用將小分子藥物帶入細胞內。隨后，藥物在溶酶體作用下釋放，通過破壞DNA或抑制微管蛋白，最終誘導腫瘤細胞凋亡。

影響ADC藥物開發的因素

靶點
ADC藥物主要應用于腫瘤治療，由于腫瘤細胞表面抗原數量有限，理想靶點的選擇至關重要。理想的靶點應在腫瘤細胞表面高表達，而在正常組織中低表達或不表達。此外，靶點應具備一定的內吞速率和合適的內吞轉運途徑。與單克隆抗體不同，ADC藥物的靶點選擇范圍更廣，因為其藥效主要依賴于毒素分子，而靶點的主要作用是結合抗體并介導內吞。

抗體
目前，所有ADC藥物均使用IgG分子作為抗體，其中IgG1因其較長的半衰期和誘導免疫反應（如ADCC和CDC）的能力而成為首選。ADC抗體需具備高特異性和高親和力，但親和力并非越高越好，需綜合考慮親和力、內化效率等指標。

毒素分子
目前上市或在研的ADC藥物大多使用已上市的化療藥物作為毒素分子。其作用機制主要包括造成DNA損傷（如calicheamicins、duocarmycins等）或抑制微管蛋白聚合（如MMAE、DM1等），從而誘導腫瘤細胞凋亡。

偶聯臂
理想的偶聯臂在血液中應保持穩定，在細胞內則能高效釋放毒素分子。根據藥物釋放機制，偶聯臂可分為穩定型（Non-Cleavable Linkers）和裂解型（Cleavable Linkers）。

藥物-抗體比
DAR值決定了ADC藥物的均一性。并非每個抗體分子連接的藥物越多越好，高DAR值可能導致藥物溶解性降低、自發聚集以及抗體空間結構改變，從而影響其抗原識別能力和體內半衰期。不同DAR值的ADC具有不同的藥代動力學特征，DAR值越高，穩定性越差。

未來展望
近年來，全球ADC藥物研發進入集中收獲期，差異化布局和尋找新的藥物靶點已成為ADC研發企業的戰略重點。

產品信息


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