β-Catenin(β-連環蛋白)結構特征、生物學功能及在疾病中的作用機制

β-Catenin（β-連環蛋白）是一種多功能蛋白，在 細胞黏附 和 Wnt信號通路 中發揮核心作用。它既是 細胞骨架蛋白（與E-cadherin結合維持上皮結構），又是 轉錄共激活因子（調控增殖相關基因）。β-Catenin的異常激活與多種癌癥（如結直腸癌、肝癌）及發育疾病密切相關。近年來，針對β-Catenin的靶向治療策略（如Wnt抑制劑、PROTAC降解劑）成為研究熱點。本文從β-Catenin的 結構特征、生物學功能、疾病關聯 及 最新研究進展，并探討其作為治療靶點的潛力。

β-Catenin的結構特征
β-Catenin由 CTNNB1 基因編碼，屬于Armadillo蛋白家族，其結構域決定其多功能性：

• 結構域組成

N端結構域（1-140 aa）：
含 GSK-3β磷酸化位點（Ser33/37/Thr41），調控蛋白穩定性。
磷酸化后通過 β-TrCP 介導泛素化降解（無Wnt信號時）。
Armadillo重復序列（141-664 aa）：
12個Armadillo重復單元構成核心結構，介導蛋白相互作用。
結合 E-cadherin（細胞黏附）、TCF/LEF（轉錄調控）、APC/Axin（降解復合體）。
C端結構域（665-781 aa）：
含轉錄激活域，招募 BCL9、Pygo 等共激活因子增強基因表達。

• 翻譯后修飾
• 磷酸化：
• GSK-3β（降解信號）、CK1（協同磷酸化）、Src（Tyr654磷酸化促進核轉位）。
• 乙酰化（Lys49）：增強轉錄活性。
• 泛素化：β-TrCP依賴的降解途徑。

β-Catenin的生物學功能

• 細胞黏附作用：與E-cadherin 結合，形成 黏附連接（Adherens Junctions），維持上皮細胞極性。
• 調控上皮-間質轉化（EMT）：β-Catenin核轉位促進EMT，增強癌細胞遷移能力。
• Wnt/β-Catenin信號通路
• 無Wnt信號時：β-Catenin被 降解復合體（APC/Axin/GSK-3β/CK1）磷酸化，經泛素-蛋白酶體途徑降解。
• Wnt信號激活時：Wnt配體（如Wnt3a）結合Frizzled/LRP受體→抑制降解復合體→β-Catenin積累并轉位入核。與 TCF/LEF 轉錄因子結合，激活靶基因（如 c-Myc、Cyclin D1、Axin2），促進細胞增殖。
• 其他功能

干細胞維持：在腸道干細胞中高表達，維持自我更新。
胚胎發育：調控體軸形成（如非洲爪蟾胚胎背側發育）。

β-Catenin與疾病的關系

• 癌癥
• 結直腸癌（CRC）：80%病例由 APC 突變導致β-Catenin穩定積累（如家族性腺瘤性息肉病，FAP）。CTNNB1 突變（如S45F、D32G）直接抑制降解，促進腫瘤發生。
• 肝癌（HCC）：10-30%病例存在 CTNNB1 突變，導致Wnt通路持續激活。
• 乳腺癌：Wnt/β-Catenin信號增強與轉移和耐藥性相關。
• 發育疾病
• 神經管缺陷（如脊柱裂）：Wnt/β-Catenin信號異常影響神經管閉合。
• 骨質疏松：Wnt通路抑制成骨細胞凋亡，β-Catenin下調導致骨流失。
• 纖維化疾病
• 肝纖維化：β-Catenin激活肝星狀細胞，促進膠原沉積。

研究進展與靶向治療策略

• 靶向Wnt/β-Catenin通路的藥物
• Wnt分泌抑制劑（如LGK974）：阻斷PORCN介導的Wnt脂質修飾。
• Tankyrase抑制劑（如XAV939）：穩定Axin，促進β-Catenin降解。
• β-Catenin/TCF相互作用抑制劑（如PKF118-310）：阻斷轉錄復合體形成。
• PROTAC降解劑：誘導β-Catenin泛素化降解（臨床前研究階段）。
• 免疫治療與β-Catenin

β-Catenin高表達腫瘤常呈現 “冷腫瘤” 特征（T細胞浸潤減少），聯合免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）可能增強療效。

• 新技術與新發現
• 相分離調控轉錄：β-Catenin與TCF4形成液-液相分離凝聚體（condensates），調控基因表達。
• 微生物組影響：腸道菌群代謝物（如丁酸）通過表觀遺傳修飾調控β-Catenin活性。
• 單細胞測序：揭示腫瘤微環境中β-Catenin+細胞的異質性。

總結
β-Catenin作為 細胞黏附 和 Wnt信號通路 的核心分子，其異常激活在癌癥、發育疾病及纖維化中起關鍵作用。近年來，針對β-Catenin的靶向藥物（如PROTAC降解劑、Wnt抑制劑）展現出治療潛力，但仍需克服 脫靶毒性 和 耐藥性 等挑戰。未來研究可聚焦：

• 精準調控β-Catenin亞細胞定位（如選擇性抑制核轉位）
• 聯合治療策略（如Wnt抑制劑+免疫治療）
• 基于AI的藥物設計，優化靶向結合效率

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