抗體偶聯藥物（ADC）的作用機制、研發進展及相關動物模型的介紹
早在100多年前免疫學之父保羅·埃爾利希提出化療藥物精準化的設想，并形象地稱之為“魔法子彈”。隨著科學技術的進步，上世紀80年代，美國學者重拾這一理念，提出了“抗癌精準導彈”理論，并最終成功研制出抗體偶聯藥，即ADC。自2000年第一個ADC在美國上市以來，目前全球已有15款ADC產品上市。
那講了這么多，究竟什么是ADC藥物呢？下面就由小編帶大家看看吧！
ADC藥物概述
ADC藥物全稱為抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate， ADC），是基于抗體的大分子復合物，主要由三種主要成分組成：負責選擇性識別腫瘤細胞表面抗原的抗體（Antibody），負責殺死腫瘤細胞的藥物有效載荷細胞毒性藥物（Payload）以及有效連接抗體和有效載荷的連接子（Linker）。
圖1. ADC藥物的結構和特性[1]
ADC藥物作用機制
在過去的十年中，抗體-藥物偶聯物（ADC）已成為治療多種實體和血液系統惡性腫瘤的治療方式。ADC協同發揮了“特異”靶向作用和“高效”殺傷癌細胞的效果。這類藥物就像一枚精確制導的“生物導彈”，能夠準確摧毀癌細胞，提高治療窗口期，減少脫靶副作用。
主要作用機制：
1.ADC類藥物經靜脈注射進入血液循環；
2.ADC類藥物的抗體與腫瘤細胞的表面特異抗原結合；
3.ADC-抗原復合物通過Clathrin或Caveolin蛋白介導的內吞作用進入腫瘤細胞，形成初級內體（early endosome），之后成熟為次級內體（late endosome）；
4.溶酶體（Lysosome）與次級內體融合并釋放活性細胞毒素（對于具有可裂解linkers的ADC，其裂解（如水解、蛋白酶裂解或還原性裂解）發生在初級內體或次級內體中）；
5.細胞毒素干擾關鍵的細胞機制（如：DNA或微管組裝），導致細胞凋亡。
6.當釋放的細胞毒素具有滲透性或跨膜性時，還可能誘發旁觀者效應，增強ADC藥物的療效。 此外，這些藥物的旁觀者效應還可能改變腫瘤微環境，從而進一步增強 ADC藥物的殺傷效果。
圖2. ADC的主要作用機制[2]
其他作用機制：
除上述主要作用機制外，ADC還能通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）和/或補體依賴性細胞毒性（CDC）來激活免疫系統，達到抑制腫瘤的效果。一些ADC的抗體Fab段可與病毒感染細胞或腫瘤細胞的抗原表位結合，而 FC段則與殺傷細胞（NK 細胞、巨噬細胞等）表面的 FCR 結合，從而介導直接殺傷效應。
此外，ADC中的抗體成分可以特異性地與癌細胞的表位抗原結合，抑制抗原受體的下游信號轉導。例如，T-DM1的曲妥珠單抗可與癌細胞的HER2受體結合，阻斷HER2與HER1、HER3 或HER4形成異二聚體，從而抑制細胞生存和增殖的信號轉導通路（如 PI3K或MAPK），誘導細胞凋亡。
圖3. ADC的其他作用機制[2]
ADC藥物聯合治療策略
在癌癥治療領域，人們普遍認為結合多種作用機制的治療藥物，可以提高緩解腫瘤發展和治愈的可能性，特別是在面對腫瘤異質性的復雜性時，主要就是將 ADC 與不同的治療策略相結合，以解決腫瘤的耐藥性和/或增強 ADC 療法的效果。
1.ADC 聯合化療
臨床前和臨床研究已證明，將不同形式的化療與ADC相結合是克服耐藥性和取得良好治療結果的一種廣為接受的策略。
作用機制：化療和ADC具有協同作用，針對細胞周期的不同階段或調節腫瘤細胞表面抗原的表達。
2.ADC聯合放射治療
放療與ADC的聯合治療包括外放射治療與ADC和放射性核素抗體偶聯物 （Radionuclide antibody conjugates，RAC）的聯合治療。
作用機制：放療與ADC聯合應用的協同機制包括放療調節腫瘤細胞表面抗原的表達、ADC增加腫瘤細胞的放射敏感性，以及其他潛在機制，如影響腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）、血管通透性等。
3. ADC 聯合內分泌治療
內分泌治療是激素敏感性癌癥（例如乳腺癌和前列腺癌）的一種廣泛使用的治療方法，它通過阻斷激素合成或干擾刺激腫瘤細胞生長的激素起作用。
作用機制：ADC和內分泌治療藥物均可誘導細胞效應，共同阻礙腫瘤細胞存活和增殖。
4. ADC聯合分子靶向癌癥治療
靶向治療，包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗血管生成藥物。
作用機制：分子靶向藥物（包括抗體）與ADC的協同作用涉及通過靶向腫瘤血管改善腫瘤內藥物輸送、調節腫瘤細胞表面抗原的表達、克服腫瘤內異質性和腫瘤耐藥性、合成致死等多種機制。
5. ADC 聯合免疫療法
越來越多的證據表明，ADCs會增加免疫治療藥物的療效，將免疫療法與ADC相結合是當前臨床實踐的趨勢。
作用機制：潛在機制多種多樣，包括 Fc介導的效應功能、啟動免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）、DC成熟、增強 T 細胞浸潤、強化免疫記憶以及表達免疫調節蛋白，如PD-L1 和MHC。多項研究表明，ADC 在免疫功能正常的動物模型中的作用比在免疫缺陷模型中更強，具有顯著的免疫調節能力。
ADC藥物研發進展
自2000年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準首個ADC藥物Mylotarg成功上市以來，20多年里全球已經有15款ADC藥物獲FDA批準上市（如下表），用于治療血液惡性腫瘤和實體瘤。此外，超過400種ADC藥物正處于不同的研發階段。
據不完全統計，截至2024年8月10號統計（數據來源于藥渡）
表1. ADC上市藥物
為助力抗癌癥藥物開發，優化癌癥治療方案，南模生物針對ADC藥物開發了一系列臨床前研究動物模型，包括各類癌種的CDX/PDX模型；同時也針對ADC藥物聯合免疫治療的臨床前研究開發了一系列藥物靶點人源化的同系移植瘤模型（這類模型具有健全的免疫系統，已成為ADC藥物聯合腫瘤免疫治療評價的絕佳模型），部分信息見下表。
表2. 部分ADC靶點人源化細胞系
表3. 部分ADC靶點人源化小鼠
腫瘤形成能力和人HER2表達（MC38-hHER2）
圖4. A、B：在C57BL/6背景小鼠上接種南模生物自主研發的MC38-hHER2細胞系，檢驗成瘤情況。C、D：流式檢測MC38-hHER2人源化細系中人源HER2的表達。
ADC聯合免疫治療案例
靶向NECTIN4 ADC藥物藥效評價模型
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發的MC38-hNectin4細胞系，構建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC藥物的藥效評價。
圖5.流式檢測MC38-hNectin4人源化細系中人源 NECTIN4的表達
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參考文獻:
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Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7
- Wei Q, Li P, Yang T, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):1. Published 2024 Jan 4. doi:10.1186/s13045-023-01509-2
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