動脈粥樣硬化（AS）的病理介紹與相關小鼠模型的構建應用

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis/Atherosis, AS）是由于動脈內膜受損導致脂肪和纖維物質積聚在動脈最內層而形成斑塊狀物質，造成局部組織的壞死和軟化，形成類似于米粥樣的物質并沉積在內膜表面，因此稱作動脈粥樣硬化。隨著時間的推移，動脈粥樣硬化斑塊的纖維性逐漸變強，并進一步積累鈣礦物導致血管管腔狹窄，阻礙血液流動甚至出現局部供血不足或者組織壞死^[1]。

高膽固醇血癥和動脈血管血流動力學的變化是影響動脈粥樣硬化發生的兩個重要變量，一般來說，動脈粥樣硬化的動物模型是基于富含膽固醇或西方類型飲食、膽固醇代謝相關基因的編輯改造和動脈粥樣硬化附加危險因素引入加速斑塊形成等方法構建的。目前，小鼠是動脈粥樣硬化研究中最常用的物種，其與人類的動脈粥樣硬化過程的許多關鍵特征是相似的。小鼠動脈粥樣硬化模型依賴于高膽固醇血癥的發生，動脈粥樣硬化斑塊的核心物質是“脂質”，脂質代謝異常造成的脂質沉積是動脈粥樣硬化最直接的致病因素，其病變的發展與膽固醇運輸顆粒低密度脂蛋白（LDL）密切相關，其中相關性最高的兩個基因為載脂蛋白E（APOE）基因和低密度脂蛋白受體（LDLR）基因^[2]，以這兩個基因為基礎構建的小鼠模型也是運用最多的。

Apoe KO小鼠
載脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）是一種與脂質顆粒相關的載體蛋白，是血漿脂蛋白的核心成分，并參與其產生，轉化和清除。APOE與低密度脂蛋白受體（LDLR）的相互作用對于富含甘油三酯的脂蛋白的分解代謝至關重要，也是大腦中主要的膽固醇載體，其多態性與阿爾茨海默病和脂質堆積、高脂血癥、動脈粥樣硬化性和高膽固醇血癥等多種心血管疾病及風險有關。Apoe KO小鼠的APOE蛋白合成受阻，導致其清除血漿脂蛋白的能力嚴重受損，伴隨膽固醇水平的升高，可自發形成動脈粥樣硬化。利用高脂飲食喂養誘導的小鼠膽固醇水平升高程度加大，硬塊的形成進一步加劇，類似于人類動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化性心臟病中的飲食依賴性。

賽業Apoe KO小鼠（產品編號：C001067）在不同高脂飼料喂食條件下均出現總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)上升（圖1）以及動脈粥樣硬化斑塊的表型（圖2），其斑塊位于頸動脈、心臟和主動脈弓等常見的動脈粥樣硬化斑塊高發部位。與傳統的機械誘導動脈粥樣硬化動物模型相比，該模型斑塊形態與人類疾病更加接近。
 

圖1 賽業Apoe KO純合小鼠（編號C001067）
血脂生化指標檢測

圖2 賽業Apoe KO純合小鼠（編號C001067）
主動脈弓斑塊觀察

Ldlr KO小鼠
低密度脂蛋白受體（Low density lipoprotein receptor, LDLR）是肝細胞表面受體之一，它能夠結合載脂蛋白E（APOE），從而清除血液中的脂蛋白顆粒。同時LDLR也通過清除血漿中LDL和中間密度脂蛋白（IDL）來調節血漿膽固醇的水平，在膽固醇穩態中起重要作用。LDLR功能缺失導致家族性高膽固醇血癥，該疾病是一種以LDL膽固醇水平升高為特征的脂蛋白代謝紊亂，造成膽固醇在組織中過量沉積，繼而導致黃斑瘤、動脈粥樣硬化加速和過早患冠心病的風險增加。

賽業Ldlr KO小鼠（產品編號：C001278）在不同高脂喂食后均出現明顯的血脂（膽固醇）上升表型（圖3）和動脈粥樣硬化斑塊表型（圖4），這與其它所報道的模型表型相同。此外，其血脂膽固醇的表型與人類高膽固醇血癥的特征高度一致，包括總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）、LDL和HDL顯著升高。
 

圖3 賽業Ldlr KO純合小鼠（編號C001278）
血脂生化指標檢測
 

圖4 賽業Ldlr KO純合小鼠（編號C001278）
主動脈弓斑塊觀察
 

Ldlr KO小鼠模型與Apoe KO小鼠模型相比在斑塊形成的病理機制和血脂變化上與人類疾病更具同源性，具有家族性高膽固醇血癥中觀察到的病理特征，這是已被確切報道由功能性LDLR的缺乏引起的一種人類疾病^[3]。而APOE是一種多功能蛋白，對炎癥、氧化、巨噬細胞逆轉膽固醇轉運以及平滑肌的增殖和遷移均有影響，APOE缺失造成這些功能的改變可能會影響Apoe KO小鼠動脈粥樣硬化斑塊的發展，導致其斑塊的發展不僅僅取決于血脂水平的變化，當然也說明了Apoe KO小鼠模型研究應用的多樣性。

除Ldlr和Apoe外，許多其他與血糖和血脂生成或調控相關的基因Apoe3、Apoe4、Pcsk9和Fbn1等有皆被利用來構建動脈粥樣硬化模型，這些模型具有各自不同的致病機制和病理表型，為推動動脈粥樣硬化和高脂血癥等疾病的研究和藥物及治療方法的開發做出了極大貢獻^[2-3]。

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參考文獻：
[1] Lusis, A. J. . (2021). A vicious cycle in atherosclerosis. Cell, 184(5), 1139-1141.

[2] Godfrey, S, Getz, Catherine, A, & Reardon. (2012). Animal models of atherosclerosis. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology.

[3] Gresham, G. A. . (2017). Animal models of atherosclerosis. Biomedical Reports, 6(3), 259-266.