2011版GMP驗證指導操作規程
2011版GMP驗證指導操作規程
目 的：
范 圍：本規程適用于各公司確認與驗證工作管理。
職 責：驗證人員對本規程實施負責。
正 文：
1制藥設備及設施
1.1定義：制藥設備供制造劑型、處理半成品及有效成分之機械與儀器，必需具備下列特質：適于制造目的產品；能被清潔、消毒、或滅菌，以免污染；處于能被控制及校正之狀態，并能隨時展現其應有性能。設施為用于輔助生產的提供如壓縮空氣、氮氣等設備
1.2制藥設備中對于藥品品質有顯著影響者，在納入生產線之前應予以驗證，以確定其性能是否適當。本SOP討論的內容為黑龍江哈爾濱醫大藥業公司內部參考。
1.3設備儀器（包括分析儀器）驗證方法
1.3.設備確認必須涉及若干步驟，而每一個步驟中之細節視設備本身之復雜性與其對產品可能之影響程度而異。完成執行一步驟后，通常需要制作相關之書面文件，以便證實各步驟已適當的完成。主要分為設計確認、安裝驗證、運行驗證、性能驗證。
1.3.1 設計確認（DQ）
1.3.1.1證明廠房、輔助設備、設備和工藝的設計符合GMP要求。
1.3.1.2設計確認是驗證工作的基礎，主要任務是確認設計方案、設備選型、設備結構、 材質等是否符合GMP要求，是否與生產工藝相適應，控制性能是否達到要求。
1.3.1.2 依據GMP標準及公司的實際產品要求，對廠房、設施、設備、URS等進行分析對比確認其是否符合要求。
1.3.2安裝確認（IQ）
1.3.2.1安裝驗證的目的是為驗證供應商所提供的設施或部件符合我公司與供應商簽訂的訂購合同中規定的內容，如制造商，型號，序列號等是否與合同上所列一致。如果有任何偏差，都將評估這些偏差對生產過程產生的影響。
1.3.2.2安裝過程需要將被安裝設備與其它已安裝設備或系統進行有效的連接，連接需符合當地的法律法規。設備要求的流速，流量，氣電流等基礎設施要求，應該在提供這些基礎設施的供應商的供應能力范圍這內。與設施相關的參數，必須用經過校正的設備來測量，如溫度，流量范圍，管徑，安裝開關等將在設備安裝計劃書中加以記錄。
1.3.2.3設備或系統應該提供包括圖片，手冊，標準或其它相關資料的設備資料，圖片手冊等資料必須反映該設備或系統的名稱，數量，版本和地址等信息。其它附加信息，如焊接的結果檢查，證書，內部圖片等，將作為計劃書的參考信息。
1.3.2.4每一個設備或系統的IQ部份應包括以下部分：
1.3.2.4.1系統確認：從安裝設備或系統上可以獲得的如制造商，型號，序列號等信息。
1.3.2.4.2有效性確認包括設備或系統的功能，出廠參數， 實際參數，測試用儀表信息，備注等。文件的圖片與手冊列表。
1.3.2.4.3設備標準
1.3.2.4.4支持性文件：包括供應商和安裝商提供的關于設備或系統的關鍵信息，如壓力容器證書，校正證書，建筑材料證書等。其它如焊接測試，靜力測試，管斜度校正，配線檢查等報告也將在包含在最后的驗證文件報告中。
1.3.2.4.5通過檢驗并以文件的形式證明該設備或系統是根據設備的安裝規范或系統的設計規范完成的。
1.3.3運行確認（OQ）
1.3.3.1運行確認是為了確認設備或系統能否按照供應商說明書中的參數正常運行，且運行時參數范圍在說明書所列的參數范圍之內。確認過程中，設備或系統如不能按照設計的參數運行，必須留有記錄，允許對設備作適當調整，重新設計或對設備運行需要進行重新評估。
1.3.3.2確認的項目和范圍由設備或系統的復雜度來決定。一般來說，運行確認包括初始運行測試，自動運行測試，所有運行參數和報警部件的校驗。
1.3.3.3壓力，速度，溫度等運行參數應該在說明書所述的運行范圍之內，影響產品性能和設備正常運行的如對產品進行檢測的部件或功能應該被測試并且能保持正常運行。確認報警或安全裝置能正常工作。
1.3.3.4對于設備的清潔，保養，操作等標準操作規程將在運行確認這一階段被建立并經確認是適用于該設備或設施的。
1.3.4.性能確認（PQ）
1.3.4.1當安裝確認和運行確認結束后，將進行性能確認。性能確認是在正常的生產條件下，設備或系統能按照原設計參數進行正常的連續性的工作，并能重復地進行正常工作。
1.3.4.2性能確認覆蓋以下主要的確認活動
關鍵設施或系統的確認
制造，包裝和實驗室主要裝備的確認
清潔驗證
工藝驗證
環境監測
1.3.4.3確認接受標準一般按照相關部門的法規，申報要求和工藝指標來制定，除另有說明，一般需要連續成功的3次測試來結束驗證。性能驗證測試能保證設備或系統能在最差條件下保持正常運行,必要時增加取樣點、取樣頻次、模擬最差情況挑戰等方法來確認其性能。
1.4 確認方法
1.4.1充分了解設備或系統之基本性能或其規格
為恰當的設計驗證方案，必須充分了解設備之基本性能和規格。建立設備的規格資料，比較設備系統之各組合及安裝情況是否符合設備之使用目的。必要時以圖標方式表現設備之組合情況；各設備上之各控制器及配合之共享設施也在評估之列。
1.4.2建立驗證方案
1.4.2.1驗證方案，應于開始驗證前已制訂完畢，并經復核及核準。有些驗證內容有時需在設備制造處執行，這種情況也應符合本公司驗證相關規定，但需要有驗證方案、驗證程序、合格標準及記錄等文件證明；這類文件也應該由本公司文件核定系統處理。
1.4.2.2執行驗證
按照驗證方案內容逐一進行驗證，驗證過程中如發生異常，依據驗證方案中的偏差處理程序操作。
1.4.2.3驗證結果報告
完成驗證后應完成驗證報告，驗證報告中應列出所有的資料、各偏差事項、合格范圍及判定設備驗證是否合格。
1.4.2.4需要長期維護的設備性能維護措施
當完成一次設備性能驗證后，在下一次驗證前，應該建立適當措施來對設備進行維護，使之能持續穩定的設備驗證時的良好性能。相關的維護措施可有：
維護與校正措施；
1.4.2.5設備使用清潔保養SOP，目的在于使操作人員能適當的操作并清潔設備；
1.4.2.6最終驗證檔案
驗證期間所得之全部資料應依文件形式匯總歸檔保存
1.5自動化機械設備之驗證
自動化機械或設備驗證應依本驗證方案各部分之相關規定處理。將設備各部分分別驗證，再與自動控制機制部分驗證結合，即可構成相關驗證。不同種類及復雜性不一之自動化機械可能不需執行全部之計算機系統驗證項目，但應將執行之項目及內容以逐次方式或某一設定好之完整驗證進行。
2.空氣凈化系統
2.1總則
空氣處理系統功能包括流通空氣、加熱、及調節空氣品質等，常以 HVAC 系統稱之。制藥場所溫濕度及空氣質量會影響到在該場所處理之藥品原料或制劑之質量。驗證項目可包括溫度及濕度控制、壓差、換氣次數（風速及風量）、塵埃粒子、微生物、過濾器過濾效率、空氣流動型態等。
2.2一般制藥場所HVAC系統驗證是以文件來證明下列各項能符合該系統設計目標。IQ/OQ （設備之描述及操作）文件應列載有系統內各組件之確認及證明事宜。PQ 文件中應列有溫度及濕度控制、壓差、換氣次數（風速及風量）、塵埃粒子、微生物、濾器過濾效率、空氣流動型態及其它必要之事項。
2.3溫度及相對濕度控制
溫度及相對濕根據產品特征，以保證產品要求，人員舒適為準
2.4.驗證內容包括制造場所于操作中或非操作時，HVAC 系統能表現其原設計性能。
2.5空氣流動型態
有成品或半成品直接曝露于大氣之場所（潔凈區），空氣流動型態至為重要。適當之流動型態可以減少產品受環境污染或交互污染之程度。
2.5.1空氣流動型態之測試可利用：(1)目視法，于門及其它開口附近觀察煙霧之流動方向；(2)氣流測定設備； (3)壓差計 (供驗證及長期監控用) ；室壓差之要求：潔凈室與非潔凈室不同潔凈級區靜壓差＞10Pa；相同級別不同功能操作間之間保持適當的壓差梯度；(4)上列各項之混合使用。
2.6換氣次數
換氣量不足時會直接影響潔凈區區內空氣之潔凈程度。因此，關鍵性之制藥場所之換氣量應予以評估。
2.6.1換氣量之評估須根據各房間出風口風速或風量與房間容積換算測定。需在方案中標示出測量方法和各房間面積。
2.6.2 合格標準
A級
層流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。
B級 有A級層流貢獻30~45次/hr，綜合后150次/ hr左右
C區： ~25次/hr
C+A區灌裝間：~100次/hr
D ~15次/hr
2.7塵埃粒子
2.7.1制藥場所應充分清潔。
2.7.2靜態測試制藥場所于經過清潔后，于測試前應禁止人員進入。只有必要之測試人員得準進入試驗，以免破壞環境。動態測試正常的生產狀態，應考慮最大負荷，既做多人員和滿負荷操作。
2.7.3執行方法：
2.7.3.1測試時依靜態（非操作中）測試，測試開始前使空調系統運轉15-20分鐘以上。動態測試正常的生產狀態。
2.7.3.2以校正過的塵埃粒子計數器測試，測試距離以作業面或離地面1米高度實施，面積小于10m2的房間，每個房間至少測試2點，每個點必須測試3個數值執行《》（）。
2.7.3.3潔凈區塵埃粒子數測試采樣點：采樣點選定，應包括較易受污染處及近回風處。需在方案中標示出測量方法和各房間面積
2.7.4塵埃粒子標準符合相關國家與機構規定。各制藥場所換氣數合格標準不同潔凈區域的合格標準如下：
潔凈度級別
懸浮粒子最大允許數/立方米
靜態
動態(3)
≥0.5μm ≥5μm(2) ≥0.5μm ≥5μm
A級(1) 3520 20 3520 20
B級 3520 29 352000 2900
C級 352000 2900 3520000 29000
D級 3520000 29000 不作規定
不作規定
2.7.5 測試不少于三次,將測試結果統計學方法進行可信分析。
2.8微生物
2.8.1監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應避免對潔凈區造成不良影響
2.8.2制藥場所應充分清潔。
2.8.3靜態測試制藥場所于經過清潔后，于測試前應禁止人員進入。只有必要之測試人員得準進入試驗，以免破壞環境。動態測試正常的生產狀態，應考慮最大負荷，既做多人員和滿負荷操作。
2.8.4執行方法：
2.8.4.1測試時依靜態（非操作中）測試，測試開始前使空調系統運轉15-20分鐘以上。動態測試正常的生產狀態。
2.8.4.2測試距離以作業面或離地面1米高度實施，面積小于10m2的房間，每個房間至少測試2點，所有級別均以有生產活動時，在靠近物料／產品暴露點測試的數據為基礎，每個點必須測試3個數值執行《》（），方案中標示出取樣位置，可根據需要，增加沉降碟數。單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。
2.8.4.5微生物標準符合相關國家規定。不同潔凈區域的合格標準如下：
級別
浮游菌
90mm）fcfu/m3 沉降菌（
cfu /4小時(2) 表面微生物
55mm）f
接觸碟（
cfu /碟 5指手套
cfu /手套
1 <A級
1<1 <1 <
B級 10 5 5 5
C級 100 50 25 －
D級 200 100 50 －
范 圍：本規程適用于各公司確認與驗證工作管理。
職 責：驗證人員對本規程實施負責。
正 文：
1制藥設備及設施
1.1定義：制藥設備供制造劑型、處理半成品及有效成分之機械與儀器，必需具備下列特質：適于制造目的產品；能被清潔、消毒、或滅菌，以免污染；處于能被控制及校正之狀態，并能隨時展現其應有性能。設施為用于輔助生產的提供如壓縮空氣、氮氣等設備
1.2制藥設備中對于藥品品質有顯著影響者，在納入生產線之前應予以驗證，以確定其性能是否適當。本SOP討論的內容為黑龍江哈爾濱醫大藥業公司內部參考。
1.3設備儀器（包括分析儀器）驗證方法
1.3.設備確認必須涉及若干步驟，而每一個步驟中之細節視設備本身之復雜性與其對產品可能之影響程度而異。完成執行一步驟后，通常需要制作相關之書面文件，以便證實各步驟已適當的完成。主要分為設計確認、安裝驗證、運行驗證、性能驗證。
1.3.1 設計確認（DQ）
1.3.1.1證明廠房、輔助設備、設備和工藝的設計符合GMP要求。
1.3.1.2設計確認是驗證工作的基礎，主要任務是確認設計方案、設備選型、設備結構、 材質等是否符合GMP要求，是否與生產工藝相適應，控制性能是否達到要求。
1.3.1.2 依據GMP標準及公司的實際產品要求，對廠房、設施、設備、URS等進行分析對比確認其是否符合要求。
1.3.2安裝確認（IQ）
1.3.2.1安裝驗證的目的是為驗證供應商所提供的設施或部件符合我公司與供應商簽訂的訂購合同中規定的內容，如制造商，型號，序列號等是否與合同上所列一致。如果有任何偏差，都將評估這些偏差對生產過程產生的影響。
1.3.2.2安裝過程需要將被安裝設備與其它已安裝設備或系統進行有效的連接，連接需符合當地的法律法規。設備要求的流速，流量，氣電流等基礎設施要求，應該在提供這些基礎設施的供應商的供應能力范圍這內。與設施相關的參數，必須用經過校正的設備來測量，如溫度，流量范圍，管徑，安裝開關等將在設備安裝計劃書中加以記錄。
1.3.2.3設備或系統應該提供包括圖片，手冊，標準或其它相關資料的設備資料，圖片手冊等資料必須反映該設備或系統的名稱，數量，版本和地址等信息。其它附加信息，如焊接的結果檢查，證書，內部圖片等，將作為計劃書的參考信息。
1.3.2.4每一個設備或系統的IQ部份應包括以下部分：
1.3.2.4.1系統確認：從安裝設備或系統上可以獲得的如制造商，型號，序列號等信息。
1.3.2.4.2有效性確認包括設備或系統的功能，出廠參數， 實際參數，測試用儀表信息，備注等。文件的圖片與手冊列表。
1.3.2.4.3設備標準
1.3.2.4.4支持性文件：包括供應商和安裝商提供的關于設備或系統的關鍵信息，如壓力容器證書，校正證書，建筑材料證書等。其它如焊接測試，靜力測試，管斜度校正，配線檢查等報告也將在包含在最后的驗證文件報告中。
1.3.2.4.5通過檢驗并以文件的形式證明該設備或系統是根據設備的安裝規范或系統的設計規范完成的。
1.3.3運行確認（OQ）
1.3.3.1運行確認是為了確認設備或系統能否按照供應商說明書中的參數正常運行，且運行時參數范圍在說明書所列的參數范圍之內。確認過程中，設備或系統如不能按照設計的參數運行，必須留有記錄，允許對設備作適當調整，重新設計或對設備運行需要進行重新評估。
1.3.3.2確認的項目和范圍由設備或系統的復雜度來決定。一般來說，運行確認包括初始運行測試，自動運行測試，所有運行參數和報警部件的校驗。
1.3.3.3壓力，速度，溫度等運行參數應該在說明書所述的運行范圍之內，影響產品性能和設備正常運行的如對產品進行檢測的部件或功能應該被測試并且能保持正常運行。確認報警或安全裝置能正常工作。
1.3.3.4對于設備的清潔，保養，操作等標準操作規程將在運行確認這一階段被建立并經確認是適用于該設備或設施的。
1.3.4.性能確認（PQ）
1.3.4.1當安裝確認和運行確認結束后，將進行性能確認。性能確認是在正常的生產條件下，設備或系統能按照原設計參數進行正常的連續性的工作，并能重復地進行正常工作。
1.3.4.2性能確認覆蓋以下主要的確認活動
關鍵設施或系統的確認
制造，包裝和實驗室主要裝備的確認
清潔驗證
工藝驗證
環境監測
1.3.4.3確認接受標準一般按照相關部門的法規，申報要求和工藝指標來制定，除另有說明，一般需要連續成功的3次測試來結束驗證。性能驗證測試能保證設備或系統能在最差條件下保持正常運行,必要時增加取樣點、取樣頻次、模擬最差情況挑戰等方法來確認其性能。
1.4 確認方法
1.4.1充分了解設備或系統之基本性能或其規格
為恰當的設計驗證方案，必須充分了解設備之基本性能和規格。建立設備的規格資料，比較設備系統之各組合及安裝情況是否符合設備之使用目的。必要時以圖標方式表現設備之組合情況；各設備上之各控制器及配合之共享設施也在評估之列。
1.4.2建立驗證方案
1.4.2.1驗證方案，應于開始驗證前已制訂完畢，并經復核及核準。有些驗證內容有時需在設備制造處執行，這種情況也應符合本公司驗證相關規定，但需要有驗證方案、驗證程序、合格標準及記錄等文件證明；這類文件也應該由本公司文件核定系統處理。
1.4.2.2執行驗證
按照驗證方案內容逐一進行驗證，驗證過程中如發生異常，依據驗證方案中的偏差處理程序操作。
1.4.2.3驗證結果報告
完成驗證后應完成驗證報告，驗證報告中應列出所有的資料、各偏差事項、合格范圍及判定設備驗證是否合格。
1.4.2.4需要長期維護的設備性能維護措施
當完成一次設備性能驗證后，在下一次驗證前，應該建立適當措施來對設備進行維護，使之能持續穩定的設備驗證時的良好性能。相關的維護措施可有：
維護與校正措施；
1.4.2.5設備使用清潔保養SOP，目的在于使操作人員能適當的操作并清潔設備；
1.4.2.6最終驗證檔案
驗證期間所得之全部資料應依文件形式匯總歸檔保存
1.5自動化機械設備之驗證
自動化機械或設備驗證應依本驗證方案各部分之相關規定處理。將設備各部分分別驗證，再與自動控制機制部分驗證結合，即可構成相關驗證。不同種類及復雜性不一之自動化機械可能不需執行全部之計算機系統驗證項目，但應將執行之項目及內容以逐次方式或某一設定好之完整驗證進行。
2.空氣凈化系統
2.1總則
空氣處理系統功能包括流通空氣、加熱、及調節空氣品質等，常以 HVAC 系統稱之。制藥場所溫濕度及空氣質量會影響到在該場所處理之藥品原料或制劑之質量。驗證項目可包括溫度及濕度控制、壓差、換氣次數（風速及風量）、塵埃粒子、微生物、過濾器過濾效率、空氣流動型態等。
2.2一般制藥場所HVAC系統驗證是以文件來證明下列各項能符合該系統設計目標。IQ/OQ （設備之描述及操作）文件應列載有系統內各組件之確認及證明事宜。PQ 文件中應列有溫度及濕度控制、壓差、換氣次數（風速及風量）、塵埃粒子、微生物、濾器過濾效率、空氣流動型態及其它必要之事項。
2.3溫度及相對濕度控制
溫度及相對濕根據產品特征，以保證產品要求，人員舒適為準
2.4.驗證內容包括制造場所于操作中或非操作時，HVAC 系統能表現其原設計性能。
2.5空氣流動型態
有成品或半成品直接曝露于大氣之場所（潔凈區），空氣流動型態至為重要。適當之流動型態可以減少產品受環境污染或交互污染之程度。
2.5.1空氣流動型態之測試可利用：(1)目視法，于門及其它開口附近觀察煙霧之流動方向；(2)氣流測定設備； (3)壓差計 (供驗證及長期監控用) ；室壓差之要求：潔凈室與非潔凈室不同潔凈級區靜壓差＞10Pa；相同級別不同功能操作間之間保持適當的壓差梯度；(4)上列各項之混合使用。
2.6換氣次數
換氣量不足時會直接影響潔凈區區內空氣之潔凈程度。因此，關鍵性之制藥場所之換氣量應予以評估。
2.6.1換氣量之評估須根據各房間出風口風速或風量與房間容積換算測定。需在方案中標示出測量方法和各房間面積。
2.6.2 合格標準
A級
層流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。
B級 有A級層流貢獻30~45次/hr，綜合后150次/ hr左右
C區： ~25次/hr
C+A區灌裝間：~100次/hr
D ~15次/hr
2.7塵埃粒子
2.7.1制藥場所應充分清潔。
2.7.2靜態測試制藥場所于經過清潔后，于測試前應禁止人員進入。只有必要之測試人員得準進入試驗，以免破壞環境。動態測試正常的生產狀態，應考慮最大負荷，既做多人員和滿負荷操作。
2.7.3執行方法：
2.7.3.1測試時依靜態（非操作中）測試，測試開始前使空調系統運轉15-20分鐘以上。動態測試正常的生產狀態。
2.7.3.2以校正過的塵埃粒子計數器測試，測試距離以作業面或離地面1米高度實施，面積小于10m2的房間，每個房間至少測試2點，每個點必須測試3個數值執行《》（）。
2.7.3.3潔凈區塵埃粒子數測試采樣點：采樣點選定，應包括較易受污染處及近回風處。需在方案中標示出測量方法和各房間面積
2.7.4塵埃粒子標準符合相關國家與機構規定。各制藥場所換氣數合格標準不同潔凈區域的合格標準如下：
潔凈度級別
懸浮粒子最大允許數/立方米
靜態
動態(3)
≥0.5μm ≥5μm(2) ≥0.5μm ≥5μm
A級(1) 3520 20 3520 20
B級 3520 29 352000 2900
C級 352000 2900 3520000 29000
D級 3520000 29000 不作規定
不作規定
2.7.5 測試不少于三次,將測試結果統計學方法進行可信分析。
2.8微生物
2.8.1監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應避免對潔凈區造成不良影響
2.8.2制藥場所應充分清潔。
2.8.3靜態測試制藥場所于經過清潔后，于測試前應禁止人員進入。只有必要之測試人員得準進入試驗，以免破壞環境。動態測試正常的生產狀態，應考慮最大負荷，既做多人員和滿負荷操作。
2.8.4執行方法：
2.8.4.1測試時依靜態（非操作中）測試，測試開始前使空調系統運轉15-20分鐘以上。動態測試正常的生產狀態。
2.8.4.2測試距離以作業面或離地面1米高度實施，面積小于10m2的房間，每個房間至少測試2點，所有級別均以有生產活動時，在靠近物料／產品暴露點測試的數據為基礎，每個點必須測試3個數值執行《》（），方案中標示出取樣位置，可根據需要，增加沉降碟數。單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。
2.8.4.5微生物標準符合相關國家規定。不同潔凈區域的合格標準如下：
級別
浮游菌
90mm）fcfu/m3 沉降菌（
cfu /4小時(2) 表面微生物
55mm）f
接觸碟（
cfu /碟 5指手套
cfu /手套
1 <A級
1<1 <1 <
B級 10 5 5 5
C級 100 50 25 －
D級 200 100 50 －
標簽：
新GMP的驗證指南
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