NA（NovaSeptum）無菌取樣系統在生物制品生產中的應用
作者： 王炳 黃捷 曹莉（成都蓉生藥業有限責任公司）
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摘要：本文綜述了NA 無菌取樣系統近年來在生物制品生產過程中的應用，介紹了NA無菌取樣系統的組成、原理、標準操作程序系統特點和應用情況。NA無菌取樣系統在生物制品生產過程中的應用具有廣闊的前景。
在生物制品的生產過程中，常常需要對反應罐內產品的蛋白濃度、pH值、微生物限量和純度等指標進行監測，其檢測結果是對整批產品質量的一個有效結論，如果所取樣品不具有代表性，可能會導致檢驗結果不可靠，無法正確指導下一步的生產；而在樣品轉移至實驗室進行分析或用于留樣的過程中，樣品也容易受到外界環境的污染。如果在取樣過程中對反應罐內的產品造成污染，則更會導致無法挽回的巨大經濟損失。如何對反應罐內的中間樣品進行取樣，確保樣品既具有代表性而又不會造成對產品的污染，是目前國內所有生物制品生產企業面臨的問題！
NovaSeptum無菌取樣系統(下稱NA無菌取樣系統) 為一個密閉的無菌取樣系統，可以在任何密閉系統中使用，確保所取樣品不與外界接觸，免受微生物污染，并允許在線清洗與在線滅菌。其無菌取樣單元為一次性使用設備，免去了清洗、滅菌的時間和費用，提高了操作效率。近年來一次性取樣設備在國內受到越來越多藥品生產廠商的青睞，一次性取樣設備的使用有利于減少清潔、滅菌和相關驗證的花費。
一、 NA無菌取樣系統的組成
NA 無菌取樣系統包括：NA無菌取樣單元、NA連接器、NA固定器、支架和輔助用專用鉗。其常用部件如圖一所示。
二、NA無菌取樣系統的原理
無菌取樣袋的取樣針是密封在頂針導管內，并與取樣袋連通，頂針導管前端為一硅膠片，出廠時經Υ射線滅菌處理，此設計同時能使取樣針保持無菌狀態。使用時，通過NA固定器和連接器將其固定在罐子或管道上，僅頂針導管前端的硅膠片能與制品接觸，在對罐子或管道進行CIP、SIP的同時，硅膠片的表面同樣進行了清洗和滅菌。產品除菌過濾到罐子內需要取樣時，將取樣針的扳機從安全位置取出，用力按下取樣針的扳機，取樣針穿透硅膠片，開始從罐或管道內取樣。當取樣完成后，拔出取樣針，硅膠片因彈力作用，自行恢復形狀進行密封。再用專用鉗將金屬圓環壓扁并從中間剪斷，對罐子進行第二道密封和分離無菌取樣袋入口管。
三、NA 無菌取樣系統的標準操作程序
四、NA 無菌取樣系統的特點
1. NA 無菌取樣系統除盛裝樣品的無菌取樣單元為一次性使用設備外，其它備件都可以重復使用，大大節約了使用成本。
2. NA連接器與所取樣品的容器（罐或管道）焊接成一個整體，完全避免死角、回流和殘留風險；并且可與容器一起進行CIP和SIP；
3. NA固定器有四種可供選擇的類型，分別為TC 固定器、ingold固定器、在線TC 固定器和在線對接固定器。其常用TC 固定器上可以安裝有1個、5個或9個無菌取樣單元，可根據生產的實際情況進行選擇安裝，其無菌取樣單元可以單獨使用或同時使用。
4. NA無菌取樣單元在出廠時已預先滅菌，有四種類型可供選擇，分別為高純度取樣單元、可高壓取樣單元、準確取量單元（AV取樣單元）和轉移系統單元；取樣范圍有5~1000ml。其準確取量單元（AV取樣單元）是為了滿足高價值的生物治療產品的取樣，其取樣量可以精確到5~20ml。并根據溶液的性質，可以選擇1mm或2mm的取樣針；一般情況下只需要選擇1mm的取樣針，如果是細胞發酵液或粘性液體則選擇2mm的取樣針。
5. NA無菌取樣單元是根據生物相容性的要求而設計，因此不太可能引起生物制劑性質改變。在生產過程中，其關鍵步驟均在cGMP條件下進行。所有的部件經測試均達到以下標準的要求：
1) 接觸取樣液體部件都符合 USP<88> Class VI ；
2) 在生產過程中每一部件都經過完整性測試；
3) 設備的組裝在ISO 8(10萬級)潔凈室內完成 滿足SS-EN ISO 14644-1標準要求。
4) 取樣單元按ISO 11137要求用> 25kGy射線進行滅菌
5) 內毒素含量< 2.15 EU/單元。
五、NA 無菌取樣系統的應用
目前NA 無菌取樣系統主要用于血液制品在生產或儲存過程中的無菌取樣，由于樣品可以隨時抽取，樣品本身具有代表性，抽取后不會對產品的無菌性造成污染。從2007年投入使用以來，共完成500批次以上的無菌取樣，未造成一次染菌的情況，同時避免交叉污染和假陽性。NA 無菌取樣系統在生物制品生產過程進行無菌取樣的優勢非常明顯，但從生產過程反映出來的情況看，我們在日常生產中還是應該注意一些微小細節的影響：第一，在移動罐上安裝取樣支座的密封墊時要小心操作，以免密封墊偏斜，造成取樣系統漏液；第二，取樣結束后，必須將針頭推桿置于防滑槽內，以防止誤操作；第三，應定期更換移動罐取樣頭連接處的墊圈。只有在經常的檢查和維護支持下，我們生產過程中的無菌取樣過程才會得到保障。
更多參考資料：Millipore 公司網站www.millipore.com。
