文章分享：過去25年自身免疫疾病藥物靶點的演變趨勢

來源：Umabs DB

近期，法國Kearney管理咨詢公司團隊，在nature reviews drug discovery期刊上，撰寫了《Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases》的文章，主要分析了過去25年中自身免疫疾病藥物靶點的發展趨勢。

該文特別介紹了通過調節細胞因子信號通路來靶向免疫系統在治療自身免疫疾病方面的進展，以及2020年至2024年期間行業研發管線的演變，文章還探討了未來創新療法的潛力和挑戰。

新藥物靶點的市場動態：

自2020年以來，已有4種first-in-class藥物上市，其中3種針對皮膚屏障功能障礙和炎癥的藥物（IL-13、IL-31和IL-36抑制劑），第4種是TYK2抑制劑，調節IL-12和IL-23等細胞因子的下游信號通路。

從2020年到2024年，自身免疫疾病的研究藥物數量從131種增加到193種（+47%），特別是針對TNF超家族成員（非TNFα）的藥物取得了顯著進展。

白細胞介素靶向藥物的創新：

市場上的IL靶向藥物創新包括提高選擇性（如IL-17A/F抑制劑）、延長活性（如GSK的長效IL-5抑制劑depemokimab）和新技術（如禮來的口服IL-17小分子）。

首次出現的靶點機會包括IL-4、IL-33和IL-18。IRAK4靶點因其能夠抑制整個IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36）而受到關注。

自免疾病的治療范圍：

皮膚科：自2020年以來取得了最大進展，引入了幾種新的藥物類別，包括IL-13抑制劑、IL-17A/F選擇性抑制劑、IL-31抑制劑和IL-36抑制劑。

風濕病學：JAK抑制劑在強直性脊柱炎和類風濕關節炎等適應癥中繼續擴大其治療范圍。

胃腸病學：選擇性JAK1抑制劑的使用增加，以及針對嗜酸性食管炎的IL-4/IL-13靶向療法的引入。

呼吸系統疾病：包括首個TSLP靶向藥物tezepelumab用于重度哮喘，以及首個用于慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制劑dupilumab。

即將到來的創新浪潮：

免疫學研發管線保持高度活躍，預計未來幾年將推出幾款first-in-class療法。

皮膚科：Amgen的rocatinlimab和Sanofi的amlitelimab，針對OX40/OX40L T細胞激活軸的新藥，有望解決IL-4和IL-13產生的關鍵上游調節因子。

COPD：有望受益于新的治療類別，有兩個競爭藥物候選藥物針對IL-33：Sanofi的itepekimab和AstraZeneca的雙重IL-33/IL-1受體樣1（ST2）抑制劑tozorakimab。

系統性疾病：CD40/CD40L軸可能為系統性疾病（如Sjögren綜合征和系統性紅斑狼瘡）引入治療選擇。

未來趨勢和挑戰：

免疫學領域正在從炎癥級聯反應的共性轉向關注疾病特異性機制，以解決不同的病理生理過程。

制藥行業必須應對藥物定位的復雜挑戰，包括臨床研究中治療比較選擇、聯合療法和生物標志物驅動的患者亞群細分。

藥物之間的差異化將依賴于作用機制和創新藥物設計，例如提高靶點選擇性和耐受性，以及口服小分子與可注射細胞因子抑制劑之間的治療方案便利性，尤其是長效與短效藥物配方之間的比較。

對于first-to-market位置（如TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶點）、best-in-class創新（如IL-17、IL-23和JAK抑制劑的選擇性增強）以及多適應癥機會（如IL-4/13和IL-5抑制劑在2型炎癥性疾病中的應用）的競爭加劇，反映了之前在腫瘤學中觀察到的挑戰，這些進展也預示著自身免疫疾病管理的新紀元。

此前過去幾十年，以細胞因子或介素為代表靶點的自免藥物開發，是全球藥物成功率最高的領域之一。面對下一代的自免藥物開發，全球免疫學家劉勇軍博士近期的建議是聚焦成熟靶點的迭代創新，新機制的靶點仍然存在不確定性（劉勇軍談自免：迭代創新）。

自免領域雖然市場份額在不斷加劇到2000億美金的高度，但是競爭也在升級，隨著成熟靶點逐步突破后，為新的靶點并確立了更高的超越基準值，幾款新靶的明星靶點并沒有帶來預期的結果，未來自免藥物是繼續挖掘新的靶點，還是老靶點迭代創新更具優勢，未來值得期待。