文獻解讀：mIHC多色病理分析助力發現肝癌免疫治療新靶點

肝細胞癌(HCC)是臨床常見的惡性腫瘤，發病機制尚未完全明確，其治療手段也有限。目前肝癌的系統治療可分為多激酶抑制劑和免疫治療兩大類，然而，由于激酶抑制劑的不良反應和免疫治療的低應答率，迫切需要開發更有效的肝癌治療方法。

肝臟是人體的主要代謝器官，而3-氧酸輔酶a轉移酶1 (OXCT1)作為酮解的關鍵酶，在成人肝細胞中表達不足。據之前的研究發現，OXCT1在肝癌細胞中高表達，促進其在營養受限條件下的存活。此外，程序性腫瘤相關巨噬細胞(programmed tumor-associated macrophages,TAM) 在HCC腫瘤微環境中的發育對腫瘤的發生和生長均具有重要意義。然而，OXCT1在腫瘤免疫微環境(TIME)中的表達模式以及OXCT1在TAMs中的功能仍不清楚。
 

廣東省人民醫院廉哲雄教授及高平教授團隊于2024年5月15日在Journal of Hepatology（IF：26.8）上發表了題為“Targeting OXCT1-mediated ketone metabolism reprograms macrophages to promote antitumor immunity via CD8+ T cells in hepatocellular carcinoma”的研究成果。

該研究通過mIHC多色病理分析發現抑制腫瘤相關巨噬細胞中OXCT1異常表達，可通過琥珀酸-H3K4me3-Arg1軸減少CD8+ T細胞的耗竭，從而抑制肝癌進程。佰諾全景為本項研究提供了全景病理檢測試劑盒PPD520和PPD690  (Cat# 0004100100)。

通過研究機制發現，OXCT1高表達誘導TAMs中酮體代謝的副產物琥珀酸的積累，通過增加Arg1啟動子中H3K4三甲基化（H3K4me3）水平促進Arg1轉錄。此外，Pimozide（匹莫扎特）作為OXCT1的抑制劑，抑制Arg1的表達以及TAM向腫瘤表型的極化，導致CD8+ T細胞耗竭減少，腫瘤生長減慢，而且巨噬細胞中OXCT1的高表達與HCC患者的低生存率呈正相關。據研究結果表明OXCT1在表觀上抑制抗腫瘤免疫，提示在TAMs中抑制OXCT1活性是治療肝癌的潛在新靶點。
 

為了驗證上述結果，探索OXCT1在小鼠HCC中TAMs中的表達水平，再構建巨噬細胞特異性缺失OXCT1的小鼠模型。這些結果表明，敲除TAMs中的OXCT1可促進CD8+ T細胞的增殖，這意味著巨噬細胞OXCT1通過調節CD8+ T細胞促進HCC進展，并且流式細胞術數據進一步證實了這些結論。
 

綜合全文，此研究強調了OXCT1在TAMs介導的免疫抑制及其對HCC進展的影響中的關鍵作用。通過闡明TAMs介導的免疫逃避的分子機制和抑制OXCT1在TAMs中的潛在治療益處，該研究為開發增強抗腫瘤免疫反應和改善HCC治療結果的新策略提供了有價值的見解。

參考文獻：
Zhe-Xiong Lian, Ping Gao, Chu-Xu Zhu, et al. Targeting OXCT1-mediated ketone metabolism reprograms macrophages to promote antitumor immunity via CD8+ T cells in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 May 15:S0168-8278 (24) 00342-8.