微波加熱在使用低極性溶劑的轉(zhuǎn)化中的功效證明
引言
自 1980 年代以來，微波加熱一直是合成化學家的多功能且強大的工具，推動了納米材料組裝、藥物發(fā)現(xiàn)、肽合成等1-4。微波產(chǎn)生熱量的兩種機制，離子傳導和偶極旋轉(zhuǎn)，依賴于離子或分子與微波不斷振蕩的電場對齊的能力5。一般來說，高極化物質(zhì)最容易經(jīng)歷離子傳導和偶極旋轉(zhuǎn)，而低極性物質(zhì)的加熱速度最慢。
極性的常用量度是介電常數(shù)（ε'），它衡量化合物儲存電荷的能力。雖然有用，但該值有時可能與另一個重要的介電參數(shù)相矛盾，即介電損耗常數(shù) （ε''），該參數(shù)衡量溶劑將吸收的微波能量耗散到周圍環(huán)境的能力。在微波加熱中，介電損耗常數(shù) （ε''） 是衡量材料有效吸收微波和進行加熱的能力的最佳指標。通常，高吸水性材料的 ε 大于 14，而低吸水性溶劑的 ε 小于 1（表1）5。
然而，關(guān)于微波加熱的一個常見誤解是，微波只能使采用極性溶劑系統(tǒng)的實驗受益。盡管溶劑具有介電特性，但可以利用微波加熱的優(yōu)點；大多數(shù)反應涉及極性和/或離子性物質(zhì)，即使溶劑不能有效吸收，它們也可以直接和瞬時地與微波能量相互作用。
為了證明微波加熱在使用低極性溶劑的轉(zhuǎn)化中的功效，對甲苯中的 Diels-Alder 反應的簡單修改和優(yōu)化（圖1）改編自使用水的既定方案6。這種常見的環(huán)加成因其產(chǎn)生環(huán)狀結(jié)構(gòu)和兩個新的碳-碳鍵的能力而受到青睞。
表1. 六種常見溶劑的介電常數(shù)和介電損耗常數(shù)5
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溶劑 |
介電常數(shù)（ε'） |
介電損耗常數(shù)（ε''） |
|
DMSO |
45.0 |
37.125 |
|
水 |
80.4 |
9.889 |
|
乙 腈 |
37.5 |
2.325 |
|
DCM |
9.1 |
0.382 |
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甲苯 |
2.4 |
0.096 |
|
己烷 |
1.9 |
0.038 |
圖1. 甲苯中的微波加熱 Diels-Alder 反應
材料與方法
試劑
甲苯是從VWR（賓夕法尼亞州Radnor）獲得的。馬來酰亞胺和2,3-二甲基-1,3-丁二烯購自TCI Chemicals（日本東京）。
程序
裝有攪拌棒的 10 mL 容器中裝有馬來酰亞胺（1.0 當量）、2,3-二甲基-1,3-丁二烯（2.0 當量）和溶劑（2.5 – 4.95 mL）。然后，用聚四氟乙烯襯里的硅蓋密封小瓶，并放入 Discover® 2.0 微波腔中。將反應混合物加熱到扌旨定溫度一段時間。然后，將溶液冷卻至室溫，并通過薄層色譜法進行分析。粗產(chǎn)率是通過反應混合物的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)獲得的。
結(jié)果
首先，測試了文獻中建立的微波輔助 Diels-Alder 反應的實驗條件；將馬來酰亞胺和 2,3-二甲基-1,3-丁二烯在 110°C 下在水中加熱 5 分鐘，產(chǎn)率為 94%，與報告的值一致（表2，條目1）。使用具有相同反應條件的甲苯不會影響實驗結(jié)果；觀察到96%的可比產(chǎn)量（表2，條目2）。
由此，進一步研究了甲苯微波加熱的功效；研究了一系列反應濃度遞減的實驗（并進行了優(yōu)化）。將反應濃度稀釋至 0.20mM（馬來酰亞胺），原始濃度的十分之一，在 110°C 下 5 分鐘后未導致定量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物（表2，條目3）。簡單的溫度優(yōu)化至 120 °C，確保了完荃轉(zhuǎn)換和令人滿意的產(chǎn)量（表2，條目4）。
在此調(diào)整之后，進行實驗，其中反應濃度再降低50%，然后在 120°C 下加熱 5 分鐘；同樣，由于反應物濃度低，觀察到不完荃轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物（表2，條目5）。為了恢復這次的定量轉(zhuǎn)換，實施了溫度和時間的增加;將溶液在 130°C 下加熱 10 分鐘，以 97% 的產(chǎn)率獲得所需產(chǎn)物（表2，條目6）。
在先前條件下加熱時，將反應濃度最終稀釋至 0.050 mM（馬來酰亞胺）導致轉(zhuǎn)化不完荃（表2，條目7）;然而，將反應時間延長 5 分鐘可恢復定量轉(zhuǎn)化（表 2，條目 8）。
結(jié)論
通過對 Diels-Alder 反應的簡單修改和優(yōu)化，證明了微波加熱在使用低極性溶劑的轉(zhuǎn)化中的功效。雖然最初是在中極性溶劑（水）6中進行的，但在低極性甲苯中微波加熱馬來酰亞胺和2,3-二甲基-1,3丁二烯產(chǎn)生了相同的結(jié)果。即使稀釋了近 40 倍，也能實現(xiàn)產(chǎn)品的定量轉(zhuǎn)化。由于合成轉(zhuǎn)化中典型的極性反應物的微波吸收特性，微波加熱在所有類型的合成化學實踐中都是一種簡單有效的技術(shù)，盡管使用中的溶劑具有介電特性。
表2：甲苯中濃度遞減-Diels-Alder反應的優(yōu)化
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條目 |
馬來酰亞胺（mM） |
二烯 （mM） |
溶劑 |
溫度（℃） |
時間 （分鐘） |
|
1 |
1.95 |
3.90 |
水 |
110 |
5 |
|
2 |
1.95 |
3.90 |
甲苯 |
110 |
5 |
|
3 |
0.20 |
0.40 |
甲苯 |
110 |
5 |
|
4 |
0.20 |
0.40 |
甲苯 |
120 |
5 |
|
5 |
0.10 |
0.20 |
甲苯 |
120 |
5 |
|
6 |
0.10 |
0.20 |
甲苯 |
130 |
10 |
|
7 |
0.050 |
0.10 |
甲苯 |
130 |
10 |
|
8 |
0.050 |
0.10 |
甲苯 |
130 |
15 |
1. Tierney, J.P.; Lidstrom, P. Microwave Assisted Organic Synthesis, CRC Press: Boca Raton, FL, 2005, p 2.
2. Zhu, Y.-J.; Chen, F. Chem. Rev. 2014, 114, 6462–6555.
3. Larhed, M.; Hallberg, A.Drug Disc.Today 2001, 6, 406–416.
4. Jacob, J. Int. J. of Chem. 2012, 4, 1.
5. Hayes, B. L. Microwave synthesis: chemistry at the speed of light; CEM Publishing: Matthews, NC, 2002, pp 3-5.
6. Leadbeater, N. E.; McGowan, C. C. Clean, Fast Organic Chemistry: Microwave-assisted laboratory experiments; CEM Publishing: Matthews, NC, 2006, pp 60-61.
