重度免疫缺陷大鼠SRG的應(yīng)用特點及支持?jǐn)?shù)據(jù)

維通利華于2023年初推出重度免疫缺陷大鼠SRG(T、B、NK細(xì)胞缺失)，大鼠的胸腺及脾臟高度萎縮，這種重度免疫缺陷特性，結(jié)合大鼠的生理學(xué)特性，在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、異種移植研究中展現(xiàn)獨特優(yōu)勢：

 

1.支持更多種類的人源CDX/PDX模型建立，快速擴(kuò)充腫瘤生物樣本

• 重度免疫缺陷特性，可支持更多種類人源CDX/PDX的建模
• SRG大鼠體型大，耐受力強(qiáng)，可承擔(dān)的腫瘤負(fù)荷是小鼠的10倍，通過少次傳代即可迅速建立、擴(kuò)大腫瘤樣本庫，盡快開展項目研究。

2.SRG大鼠體型大，可在腫瘤藥效、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)評估中發(fā)揮極大優(yōu)勢

• 提供更豐富的生物樣本量（腫瘤組織、血液等）
• 同一只動物支持多次采樣，提高數(shù)據(jù)一致性
• 支持藥效、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)多種方法分析數(shù)據(jù)
• 降低外科操作難度（采血、插管等）
• 耐受性高，壽命長，支持長期實驗

 

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研發(fā)者真正關(guān)注的問題來了：

 

 

1.Charles River 維通利華內(nèi)測多種人源腫瘤細(xì)胞系CDX數(shù)據(jù)

 

非小細(xì)胞肺癌

 

肺鱗狀細(xì)胞癌

 

前列腺癌

 

其他更多肺乳頭狀腺癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、腎癌、乳腺癌、胰腺癌、舌鱗狀細(xì)胞癌、纖維肉瘤等等的CDX數(shù)據(jù)，是不是也很期待？

 

 

2.客戶合作：SRG大鼠的人源細(xì)胞系CDX數(shù)據(jù)

 

 

前列腺癌

結(jié)腸癌

 

腎癌

 

單核細(xì)胞白血病

以上兩部分?jǐn)?shù)據(jù)，我們可以看到SRG大鼠在CDX造模的實力了，可以支持多種癌種的建模。同時，我們可以發(fā)現(xiàn)SRG大鼠在CDX建模的優(yōu)勢：跟小鼠相比，腫瘤細(xì)胞移植量接近，但腫瘤負(fù)荷的體積可以是小鼠的10倍，腫瘤負(fù)荷可以達(dá)到20000mm3。

這樣一個優(yōu)勢就在腫瘤藥效、藥代動力學(xué)、或者腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究中發(fā)揮了重要作用：一只動物可以采集的腫瘤、血液等樣本量大，用于多維度實驗分析。

 

我們在上一篇SRG的介紹中，提到SRG在腫瘤藥效、藥代中的優(yōu)勢。利用SRG建立的VCap腫瘤異種移植模型：

• 發(fā)現(xiàn)血清PSA(前列腺特異性抗體)水平與VCap腫瘤體積呈正相關(guān)。SRG大鼠可在多個時間點取材檢測并存活。而小鼠必須處死才能獲得檢測需要的血清量，所獲得數(shù)據(jù)不具有連續(xù)性，也會受個體間差異影響。
• 對SRG建立的VCap CDX模型，每周對腫瘤進(jìn)行一次針刺活檢，連續(xù)四周。數(shù)據(jù)顯示，以合理科學(xué)的頻率連續(xù)采樣對動物腫瘤生長沒有明顯影響。

 

3.最新研究成果：與小鼠相比，SRG大鼠是研究腫瘤擴(kuò)散機(jī)制更合適的模型

2023.2.28日在Cell Biology 雜志上發(fā)表的文章“Metastasis from the tumor interior and necrotic core formation are regulated by breast cancer-derived angiopoietin-like 7”中，全方位對比了SRG大鼠和NSG小鼠在揭秘腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移機(jī)制研究中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)SRG腫瘤異種移植模型可以更好地富集到腫瘤循環(huán)細(xì)胞（CTC, Circulating Tumor Cell），可以進(jìn)一步更好地揭秘腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

A：將等量4T1-GFP細(xì)胞分別移植到NSG小鼠和SRG大鼠相同的時間后，同步收集這兩種異種移植模型的腫瘤及血液樣本。

B、C：收集到的腫瘤樣本，SRG大鼠的腫瘤重量及體積分別是NSG小鼠的3倍左右，此時已達(dá)到NSG小鼠腫瘤體積的上限值（2000mm3）。

D、E、F、G：收集到的血液樣本，SRG大鼠的血液體積是NSG小鼠的10倍左右，進(jìn)而產(chǎn)生10倍左右的單一CTCs及CTC clusters.

E、H：血液中CTC細(xì)胞的形態(tài)及比例在NSG小鼠及SRG大鼠中是一致的。

I、J：顯微鏡觀察，SRG大鼠肺轉(zhuǎn)移灶豐度是NSG小鼠的四倍左右。

 

研究中SRG大鼠和NSG小鼠中移植的4T1細(xì)胞數(shù)量相同，并且腫瘤是在同一時間采集的，上述結(jié)果中的直接比較數(shù)據(jù)表明，SRG大鼠移植模型將會將腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散機(jī)制研究效率提高10倍左右，因此，研究中確定使用SRG大鼠異種移植模型來進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究。 

研究中發(fā)現(xiàn)，單一CTCs及CTC clusters豐度增加并非隨著腫瘤的生長而成線性關(guān)系，在腫瘤移植后22-27天，單一CTC豐度增加50倍，CTC clusters豐度增加10倍。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，CTC細(xì)胞轉(zhuǎn)移與腫瘤壞死、血管擴(kuò)張和腫瘤-壞死交界處的血管內(nèi)栓塞有密切的聯(lián)系。在此研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步的序列分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑制乳腺癌衍生的血管生成素Angptl7將會使腫瘤核心的組織壞死正常化，并減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTCs和腫瘤轉(zhuǎn)移的數(shù)量。

 

總結(jié)

越來越多的研究數(shù)據(jù)表明：SRG大鼠兼具重度免疫缺陷特性（T/B/NK細(xì)胞缺失）及大鼠的生理學(xué)特性

• 可以制備多種腫瘤異種移植CDX/PDX模型，接種等量的腫瘤細(xì)胞，可承擔(dān)的腫瘤負(fù)荷是小鼠的10倍，可在一只小鼠上采集的生物樣本（腫瘤，血液等）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于小鼠，對后續(xù)的腫瘤藥效，藥代、毒理學(xué)評估等有巨大的優(yōu)勢，是腫瘤研究的巨大潛力模型。
• SRG大鼠在PDX模型建模方面優(yōu)勢尤其突出，建模成功率高，可通過少次傳代即可迅速建立、擴(kuò)大樣本庫，減少建庫時間。