蛋白復合物CD3靶向藥雙抗的研發現狀及其在疾病診療中的意義

在人體免疫系統的精密運作中，CD3 作為關鍵角色，不僅是 T 細胞功能的核心參與者，更是當下癌癥免疫治療領域的熱門靶點。深入了解 CD3 的奧秘，對解鎖更高效的抗癌療法意義重大。

CD3 蛋白結構與信號轉導
CD3 是由 ε、γ、δ 和 ζ 四條多肽鏈組成的多聚體蛋白復合物，以 εγ、εδ、ζζ 三對二聚體的形式發揮作用，它緊密地與 T 細胞受體（TCR）非共價結合，是 T 細胞譜系的標志性特征。從結構上看，CD3 包含 N 末端胞外區、跨膜結構域以及含有免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的胞質尾區。其中，CD3 ε、γ 和 δ 的細胞外結構域含有 lg 樣結構域，屬于免疫球蛋白超家族。

CD3 在 T 細胞活化過程中起著不可替代的作用。TCR - CD3 復合物在 T 細胞表面表達，TCR - αβ 特異性識別與 MHC 分子結合的同源肽抗原后，CD3 亞基將信號傳遞到細胞質內，激活一系列信號傳導事件。像 Lck 能使 ITAM 磷酸化啟動信號轉導，ZAP - 70 與磷酸化的 CD3 相互作用激活下游級聯反應，Nck、WASP 等也參與其中，共同調節 T 細胞的活化、分化。不過，TCR - CD3 復合物如何根據不同刺激產生多樣結果，目前仍是科研人員探索的方向，推測與招募的不同相互作用蛋白有關。

CD3 在疾病診療中的意義
在疾病領域，CD3 是惡性淋巴瘤、白血病（T 細胞腫瘤）分類的重要標志物，在乳糜瀉、淋巴細胞性結腸炎和膠原性結腸炎等病癥中，也能用于鑒定 T 細胞。值得關注的是，I 型糖尿病的易感性與 CD3 ε 基因座相關，抗 CD3 抗體在改善 I 型糖尿病及其他自身免疫性疾病癥狀方面展現出潛力。而系統性紅斑狼瘡（SLE）則與 CD3 ζ 多肽鏈缺陷存在關聯。

CD3 靶向雙抗的研發現狀
如今，CD3 靶向藥中雙抗的研究最為火熱。CD3 雙抗能夠引導 CD3 + T 細胞精準殺傷癌細胞，在癌癥免疫治療中發揮關鍵作用。目前，已有多款 CD3 雙抗獲批用于血液瘤治療。例如，安進 / 百濟神州的 Blinatumomab 是首個獲批上市的 CD3 雙抗，也是 BiTE 技術的首款藥物，但由于缺乏長效化設計，給藥不便，銷售額增長較為緩慢。近一年來，艾伯維的 Epcoritamab、羅氏的 Glofitamab 和 Mosunetuzumab、強生的 Teclistamab 等相繼獲批，進一步豐富了血液瘤的治療手段。

除已上市藥物外，眾多藥企還在積極布局 CD3 雙抗的研發管線。與 CD3 結合的熱門靶點包括 CD20、BCMA、CD19、EGFR 等。輝瑞和強生針對多發性骨髓瘤的雙抗已提交上市申請，強生的 Talquetamab 作為唯一進入 3 期的 GPRC5D 靶向藥，展現出不錯的療效，治療 3 線以上的客觀緩解率（ORR）達 74.1%。

臨床研究也在探索 CD3 雙抗在實體瘤治療中的應用，主要聚焦于 CEA、EGFR、EpCAM、HER2 和 PSMA 等經典腫瘤相關抗原（TAA）靶點。然而，CD3 雙抗研發面臨諸多挑戰。安全性方面，細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經系統毒性較為常見，需要合理調控雙抗與 CD3 抗原的親和力。在實體瘤治療中，存在靶向的非腫瘤毒性、T 細胞浸潤不足、腫瘤微環境免疫抑制等障礙。不過，科研人員也在積極尋找解決方案，如選擇腫瘤特異性表達的 TAA、進行腫瘤微環境預處理、靶向免疫抑制細胞等，為攻克這些難題不斷努力。

CD3 作為雙抗靶點，在癌癥治療領域前景廣闊但挑戰重重。隨著研究的深入和技術的進步，相信未來 CD3 靶向雙抗將為更多癌癥患者帶來新的希望，推動癌癥治療進入新的階段。