多通道光纖記錄系統(tǒng)在多學(xué)者揭示白脂素調(diào)節(jié)食欲新機(jī)制中的應(yīng)用

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文獻(xiàn)精讀第50期

白脂素（Asprosin）是一種由禁食誘導(dǎo)的食欲激素，最早在新生兒早衰樣綜合征（neonatal progeroid syndrome, NPS）的研究中被發(fā)現(xiàn)。NPS患者被鑒定出攜帶白脂素基因突變，該基因突變導(dǎo)致患者體內(nèi)白脂素的生成以及循環(huán)中的白脂素水平顯著低于正常對(duì)照，而體內(nèi)低水平的白脂素則與進(jìn)食減少、消瘦和高胰島素敏感性密切相關(guān)。已有研究表明，白脂素可以穿過血腦屏障，空腹?fàn)顟B(tài)會(huì)導(dǎo)致腦脊液中白脂素的水平升高，并激活下丘腦弓狀核（arcuate nucleus of the hypothalamus, ARH）中的刺鼠相關(guān)蛋白（agouti-related protein, AgRP）釋放神經(jīng)元，從而促進(jìn)食欲。然而，白脂素激活A(yù)gRP神經(jīng)元活性的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制仍不清楚。

2023年2月22日，美國路易斯安那州立大學(xué)潘寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心的何彥林教授、貝勒醫(yī)學(xué)院的王春梅教授與伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的徐平穩(wěn)教授合作在Science Advances期刊上發(fā)表題為“Asprosin promotes feeding through SK channel-dependent activation of AgRP neurons”的研究論文。在該研究中，作者探討了白脂素對(duì)小電導(dǎo)鈣離子激活鉀通道（small-conductance calcium-activated potassium channels, SKs）電流和AgRP神經(jīng)元活性的影響，證實(shí)白脂素通過SK3通道（在AgRP神經(jīng)元中高表達(dá)的一種SK通道亞型）介導(dǎo)的鉀電流來激活A(yù)gRP神經(jīng)元并刺激食欲，并且證實(shí)白脂素對(duì)SK3電流的影響依賴于蛋白酪氨酸磷酸酶受體δ （protein tyrosine phosphatase receptor δ, Ptprd）。因此，該研究揭示了白脂素-Ptprd-SK3信號(hào)在白脂素誘導(dǎo)的AgRP激活以及過度進(jìn)食中的重要作用，并為肥胖治療提供了潛在的靶點(diǎn)。
 

SK通道家族由SK1、SK2、SK3和SK4四個(gè)成員組成，是鈣激活鉀通道的一個(gè)亞家族。SK通道開放使鉀外流，這是構(gòu)成后超極化的重要部分。SK3通道（由Kcnn3基因編碼）在ARH中大量表達(dá)，禁食或饑餓能夠誘導(dǎo)ARH中的AgRP神經(jīng)元中SK3的表達(dá)水平降低，并且抑制SK電流可以激活A(yù)gRP神經(jīng)元，從而促進(jìn)食欲，提示AgRP神經(jīng)元中的SK3通道在調(diào)節(jié)攝食和體重平衡中發(fā)揮重要作用。此外，作為白脂素的關(guān)鍵受體之一，Ptprd已經(jīng)被確定為AgRP神經(jīng)元中的促食欲素受體，然而，白脂素-Ptprd信號(hào)所介導(dǎo)的AgRP神經(jīng)元激活的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制目前仍然未知。

在該研究中，作者首先證明了白脂素對(duì)AgRP神經(jīng)元的激活需要依賴SK3通道。具體來說，減少循環(huán)中的白脂素會(huì)增加AgRP神經(jīng)元的SK3電流并抑制AgRP神經(jīng)元的活性，而增加循環(huán)中的白脂素則會(huì)減少AgRP神經(jīng)元的SK3電流并激活A(yù)gRP神經(jīng)元，從而促進(jìn)動(dòng)物進(jìn)食。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，給予白脂素能夠直接調(diào)節(jié)AgRP神經(jīng)元的SK3電流和AgRP神經(jīng)元的活性，并且選擇性缺失AgRP神經(jīng)元中的SK3通道可以阻斷白脂素誘導(dǎo)的AgRP神經(jīng)元激活以及過度進(jìn)食。
 

圖1.白脂素通過SK3通道來激活A(yù)gRP神經(jīng)元并促進(jìn)進(jìn)食

為了研究白脂素-Ptprd信號(hào)對(duì)SK3電流和AgRP神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)作用，作者采用了藥物阻斷、基因敲除等手段來進(jìn)行驗(yàn)證。藥物阻斷Ptprd能夠消除白脂素對(duì)SK3電流和AgRP神經(jīng)元活性的影響，并減少動(dòng)物的進(jìn)食；選擇性敲除AgRP神經(jīng)元中的Ptprd消除了白脂素誘導(dǎo)的SK3電流以及神經(jīng)元活動(dòng)。表明白脂素抑制SK3電流并激活A(yù)gRP神經(jīng)元需要依賴Ptprd。此外，為了在體驗(yàn)證白脂素-Ptprd信號(hào)依賴于SK3通道來激活A(yù)gRP神經(jīng)元，作者進(jìn)行了光纖記錄實(shí)驗(yàn)（使用瑞沃德多通道光纖記錄系統(tǒng)），選擇性缺失AgRP神經(jīng)元中的SK3通道消除了白脂素激活A(yù)gRP神經(jīng)元并促進(jìn)動(dòng)物進(jìn)食的作用。
 

圖2.選擇性刪除AgRP神經(jīng)元中的SK3通道可以消除白脂素在體內(nèi)的作用

綜上，該研究證實(shí)了白脂素-Ptprd信號(hào)通過SK3通道調(diào)節(jié)AgRP神經(jīng)元活性以控制攝食。一方面，在飽腹時(shí)，血漿中低水平的白脂素使AgRP神經(jīng)元中的SK3電流保持在高水平，導(dǎo)致AgRP神經(jīng)元受到抑制，并防止過度進(jìn)食。另一方面，在饑餓時(shí)，血漿中的白脂素含量升高，會(huì)減少AgRP神經(jīng)元中的SK3電流，從而激活A(yù)gRP神經(jīng)元并促進(jìn)進(jìn)食。該研究通過確定白脂素-Ptprd信號(hào)在AgRP神經(jīng)元活動(dòng)和攝食控制中所依賴的關(guān)鍵離子通道，為理解哺乳動(dòng)物能量平衡調(diào)節(jié)提供了新見解，并且為肥胖和代謝綜合征的治療提供了潛在的藥理學(xué)作用靶點(diǎn)。
 

圖3.白脂素激活A(yù)gRP神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)作用機(jī)制示意圖

 R821三色多通道光纖記錄系統(tǒng)  

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論文原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq6718