中國農業大學使用IPHASE小鼠肝微粒體發表高質量文章

近日，中國農業大學理學院王鵬課題組肖守淳老師，使用IPHASE品牌產品：ICR/CD-1小鼠肝微粒體、CYP450代謝表型研究試劑盒在《Journal of Hazardous Materials》權威期刊上發表文章《Systematic health risks assessment of chiral fungicide famoxadone:Stereoselectivities in ferroptosis-mediated cytotoxicity and metabolic behavior》，影響因子12.2！
噁唑菌酮是一種手性殺菌劑，常見于環境和農產品中。然而，噁唑菌酮對映體的健康風險尚不清楚。本研究調查了噁唑菌酮對映體在哺乳動物中的立體選擇性細胞毒性和代謝行為。結果表明，R-噁唑菌酮對HepG2細胞的毒性是S-噁唑菌酮的1.5倍。與S-噁唑菌酮相比，R-噁唑菌酮誘導的鐵死亡更為明顯。它導致與鐵轉運和脂質過氧化相關的基因上調幅度更大，與過氧化物清除相關的基因下調幅度更大。進一步實驗表明，R-噁唑菌酮通過激活ACSL4和抑制GPX4誘導更嚴重的脂質過氧化和活性氧(ROS)積累。此外，R-噁唑菌酮在小鼠中的生物利用度是S-噁唑菌酮的六倍。肝微粒體試驗、細胞色素P450抑制試驗、人重組CYP450試驗和分子對接表明，CYP2C8、CYP2C19和CYP2E1對R-噁唑菌酮的結合親和力較低，導致其優先積累。總體而言，R-噁唑菌酮比S-噁唑菌酮具有更高的風險，因為它具有更大的細胞毒性和持久性。本研究首次提供了鐵死亡誘導立體選擇性毒性的證據，為全面評估手性噁唑菌酮的健康風險提供了啟示，并為高效、低風險農藥對映體的應用提供了有價值的參考。

摘要

Famoxadone is a chiral fungicide frequently found in the environment and agricultural products. However, the health risks of famoxadone enantiomers are not well understood. This study investigated the stereoselective cytotoxicity and metabolic behavior of famoxadone enantiomers in mammals. Results showed that R-famoxadone was 1.5 times more toxic to HepG2 cells than S-famoxadone. R-famoxadone induced more pronounced ferroptosis compared to S-famoxadone. It caused greater upregulation of genes related to iron transport and lipid peroxidation, and greater downregulation of genes related to peroxide clearance. Furthermore, R-famoxadone induced more severe lipid peroxidation and reactive oxygen species (ROS) accumulation through ACSL4 activation and GPX4 inhibition. Additionally, the bioavailability of R-famoxadone in mice was six times higher than that of S-famoxadone. Liver microsome assays, cytochrome P450 (CYP450) inhibition assays, human recombinant CYP450 assays, and molecular docking suggested that the lower binding affinities of CYP2C8, CYP2C19,and CYP2E1 for R-famoxadone caused its preferential accumulation. 
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