賽業講座：hGLP1R小鼠攜手代謝病平臺助力新藥研發

隨著改善糖尿病患者健康和福祉的新研究、技術和治療方法的不斷涌現，糖尿病治療領域正在加速發展。其中，GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑類藥物用于治療2型糖尿病時，不僅降糖效果顯著，還兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用，近年來已成為全球降糖、減重市場領域明星產品。今年6月，美國《糖尿病診療標準》（ADA指南）進行了年中更新，其中第四節增加了GLP-1受體激動劑治療2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的作用，吡格列酮或GLP-1RA是經活檢證實的NAFLD合并2型糖尿病成人高血糖的首選治療藥物^[1]。

糖尿病的發病機理復雜，至今尚未完全闡明，目前還沒有根治方法，因此，需要建立和選擇適當的糖尿病動物模型進行糖尿病研究。而相較于傳統動物模型，人源化小鼠由于在模擬人類生理和病理特征方面表現出更強的相關性，更適用于糖尿病治療研究。賽業生物自主研發的hGLP1R全人源化小鼠模型，可用于肥胖和2型糖尿病等多種代謝性疾病的致病機理研究以及GLP-1RA 類藥物研發篩選。

B6-hGLP-1R小鼠知多少
產品編號：C001421
品系背景：C57BL/6N
傳代方案：純合與純合互配

構建方式：
通過基因編輯技術，將小鼠Glp1r基因部分1號外顯子的編碼序列和部分內含子 1 序列替換為 "hGLP1R Exon 1~2 CDS- hGLP1R Intron 2 - hGLP1R Exon 3~13 CDS - mGlp1r 3'UTR - hGH pA"，保留編碼小鼠GlP1R蛋白信號肽的基因序列。
 

B6-hGLP-1R小鼠基因編輯打靶示意圖

驗證數據：
(1) 表達量檢測

野生型小鼠（WT）和B6-hGLP-1R小鼠肺部組織的QPCR檢測（左）和Western blot 檢測（右）。結果顯示B6-hGLP-1R小鼠表達人源GLP-1R。

(2) 免疫組化檢測

野生型小鼠（WT, 左）和 B6-hGLP-1R 小鼠（右）胰腺免疫組化染色。結果顯示在B6-hGLP-1R小鼠的胰島中特異分布著人源GLP-1R的表達。

(3) GLP-1R 激動劑藥效驗證
 

GLP-1R激動劑PF-06882961在野生型小鼠（WT）和B6-hGLP-1R小鼠體內的降血糖藥效驗證。通過葡萄糖耐量試驗（IPGTT）檢測野生型小鼠與B6-hGLP-1R小鼠在給藥前后的血糖含量，并通過測定血糖 AUC（Area Under the Curve）評估給藥前后血糖的動態變化。結果顯示，與野生型小鼠相比，由于人源GLP-1R的存在，PF-06882961在B6-hGLP-1R小鼠表現出良好的降血糖效果*（p<0.001）。 

*PF-06882961 是一種非肽GLP-1R激動劑（GLP-1RA），僅在具有Trp33 ECD結構的GLP-1R中激活典型G蛋白信號通路^[2]

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01 知識要點提前掉落

1.糖尿病為何是“萬病之源”？
2.GLP-1R：最“吸睛”的降糖靶點
3.賽業生物代謝疾病藥效平臺
4.常見問題解答
 

02 講師簡介

李月 博士

賽業生物高級科學家

微生物與免疫學博士，執業獸醫師。具有深厚的生物醫學背景。于加拿大麥吉爾大學進行黏膜免疫的博士后研究，后于國內知名三甲醫院進行代謝病方向的臨床轉化工作。在腸道菌群，免疫學和疾病模型構建方面具有豐富的經驗。主持多項國內外科技項目，研究成果發表于Microbiome，Cell Mol Immunol等權威期刊。
 

03 代謝疾病小鼠模型推薦

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• 代謝和心血管疾病精選模型——基因編輯

• 代謝和心血管疾病精選模型——誘導造模

參考文獻：

[1] Nuha A. ElSayed, Grazia Aleppo, Vanita R. Aroda, et al. American Diabetes Association; 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care 1 January 2023; 46 (Supplement_1): s49–s67.2. https://doi.org/10.2337/dc23-S004

[2] Saxena AR, Gorman DN, Esquejo RM, Bergman A, Chidsey K, Buckeridge C, Griffith DA, Kim AM. Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nat Med. 2021 Jun;27(6):1079-1087.