MD會議預告：抗體藥生產用細胞株構建和篩選策略
近年來，抗體藥物逐漸成為生物藥物為熱門研究領域之一。治療性抗體因其高特異性、高親和性等特點，被冠以“魔法子彈”的美譽。
抗體藥開發是一個非常復雜的過程，而構建適用于工業生產的高表達的細胞株是第一步也是最關鍵的步驟之一，它直接影響了生產的效率和目標產品質量。因此，構建及優化穩定的表達不同外源基因的重組工程細胞株的實驗研究至關重要。目前，治療性重組蛋白在許多診斷和治療中應用廣泛。與合成藥物不同，蛋白藥物多來源于原核或真核表達系統。如大腸桿菌、哺乳或非哺乳動物細胞、昆蟲細胞等細胞系表達系統，以及近幾年熱門研究的無細胞表達系統。
成功的構建工程化細胞株，即從分離高產的哺乳動物細胞株至得到未來用于臨床和工程化生產的高產細胞株庫，是一個步驟繁瑣且漫長的過程，需要做大量的工作才能得到較高產的細胞株。以傳統的篩選流程來說，從轉染開始至minipool篩選，再到最后的單克隆篩選往往就要花費3-6個月的時間，而后還要進行穩定性傳代實驗以研究其穩定性，在得到高產單克隆后還要在上游細胞培養工藝開發階段進行詳細的優化與表征，綜合起來其研發周期相對于同類藥物來說顯著延長，依各公司研發實力不同，其細胞株篩選至細胞培養工藝開發結束普遍需要6-12個月，甚至更長。而細胞株的構建在整個抗體產量的流程中占有較小的成本，但是在提高大批量表達的產量時卻占有十分重要的地位。目前大部分的抗體藥物大都是由CHO細胞進行表達的。CHO細胞能夠進行正確的折疊、組裝和進行類似于人抗體的翻譯后修飾等能力，是生產重組蛋白類藥物主要的宿主細胞。
結論
過去的十年里，抗體工業蓬勃發展。哺乳動物細胞仍是目前很受歡迎的宿主細胞。開發能穩定表達的細胞株，提高產量和質量，是工業化生產抗體藥物的目標，也是進行細胞培養過程優化的主要目標。但仍存在一些尚未解決的問題，例如抗體分子結構上存在多種翻譯后修飾形式、具有顯著的“非均一性”、高產細胞株的篩選困難等問題。
為此，2022年12月14號晚上19:30-21:00，美谷分子和康日百奧將聯合生物制品圈共同舉辦《抗體藥生產用細胞株構建和篩選策略》線上分享，共聚抗體藥物行業的資深專家，針對抗體藥生產用細胞株構建和篩選所面臨的困難與挑戰，采用基本原理講解、案例分析和互動答疑等方式，圍繞行業發展現狀，對抗體藥生產用細胞株構建和篩選策略展開研討，共促抗體藥物行業蓬勃發展。
參考文獻
報名參會
直播時間：12月14號 19:30-21:00
主題1：如何更加可靠地驗證單克隆性
獲得一株穩定高產的細胞株往往需要篩選成千上萬個細胞克隆。除了找到這些稀有的優質細胞株，研究人員還需要證明它們源自單個細胞(即單克隆性)以滿足FDA的要求。
大綱：細胞株開發中常用的克隆方法；CloneSelect Imager成像系統，基于客觀的成像圖片更直觀、準確地證實細胞株的單克隆性；以及高通量自動化解決方案。
王玉
Molecular Devices公司應用科學家
畢業于華南農業大學，微生物學專業，擁有7年抗體開發相關工作經驗。現任 Molecular Devices 公司應用科學家，主要負責 BioProduction Development 產品線的技術支持工作。
主題2：生產用穩定細胞株的開發策略 — 不僅僅是Titer
大綱：
1. 宿主細胞的選擇
2. 載體構建策略
3. 細胞株篩選要點
4. 細胞株穩定性
5. 監管層面對細胞株的要求
朱一翔 康日百奧 技術運營副總經理
畢業于華東理工大學生物反應器工程國家重點實驗室，近10年生物制藥行業經驗，在生物藥CMC開發，技術轉移，生產和項目管理方面經驗豐富。在中國主導開發了20余個單抗，雙抗和融合蛋白產品，其中已有11個獲得了包括NMPA，FDA和TGA的臨床研究批準。
圖1 單克隆抗體、重鏈抗體、單域抗體的結構示意圖
抗體藥開發是一個非常復雜的過程，而構建適用于工業生產的高表達的細胞株是第一步也是最關鍵的步驟之一，它直接影響了生產的效率和目標產品質量。因此，構建及優化穩定的表達不同外源基因的重組工程細胞株的實驗研究至關重要。目前，治療性重組蛋白在許多診斷和治療中應用廣泛。與合成藥物不同，蛋白藥物多來源于原核或真核表達系統。如大腸桿菌、哺乳或非哺乳動物細胞、昆蟲細胞等細胞系表達系統，以及近幾年熱門研究的無細胞表達系統。
圖2 生物藥物常用的表達系統
成功的構建工程化細胞株，即從分離高產的哺乳動物細胞株至得到未來用于臨床和工程化生產的高產細胞株庫，是一個步驟繁瑣且漫長的過程，需要做大量的工作才能得到較高產的細胞株。以傳統的篩選流程來說，從轉染開始至minipool篩選，再到最后的單克隆篩選往往就要花費3-6個月的時間，而后還要進行穩定性傳代實驗以研究其穩定性，在得到高產單克隆后還要在上游細胞培養工藝開發階段進行詳細的優化與表征，綜合起來其研發周期相對于同類藥物來說顯著延長，依各公司研發實力不同，其細胞株篩選至細胞培養工藝開發結束普遍需要6-12個月，甚至更長。而細胞株的構建在整個抗體產量的流程中占有較小的成本，但是在提高大批量表達的產量時卻占有十分重要的地位。目前大部分的抗體藥物大都是由CHO細胞進行表達的。CHO細胞能夠進行正確的折疊、組裝和進行類似于人抗體的翻譯后修飾等能力，是生產重組蛋白類藥物主要的宿主細胞。
圖3 傳統CHO工程細胞株的構建過程
結論
過去的十年里，抗體工業蓬勃發展。哺乳動物細胞仍是目前很受歡迎的宿主細胞。開發能穩定表達的細胞株，提高產量和質量，是工業化生產抗體藥物的目標，也是進行細胞培養過程優化的主要目標。但仍存在一些尚未解決的問題，例如抗體分子結構上存在多種翻譯后修飾形式、具有顯著的“非均一性”、高產細胞株的篩選困難等問題。
為此，2022年12月14號晚上19:30-21:00，美谷分子和康日百奧將聯合生物制品圈共同舉辦《抗體藥生產用細胞株構建和篩選策略》線上分享，共聚抗體藥物行業的資深專家，針對抗體藥生產用細胞株構建和篩選所面臨的困難與挑戰，采用基本原理講解、案例分析和互動答疑等方式，圍繞行業發展現狀，對抗體藥生產用細胞株構建和篩選策略展開研討，共促抗體藥物行業蓬勃發展。
參考文獻
- 林健芬. 表達納米抗體CHO工程細胞株的構建及優化[D].江西中醫藥大學,2022.DOI:10.27180/d.cnki.gjxzc.2022.000455
- 付云星. 抗PD-1抗體CHO工程細胞株的構建及基于QbD理念的細胞培養工藝開發[D].河北科技大學,2021.DOI:10.27107/d.cnki.ghbku.2021.000229
報名參會
直播時間：12月14號 19:30-21:00
主題1：如何更加可靠地驗證單克隆性
獲得一株穩定高產的細胞株往往需要篩選成千上萬個細胞克隆。除了找到這些稀有的優質細胞株，研究人員還需要證明它們源自單個細胞(即單克隆性)以滿足FDA的要求。
大綱：細胞株開發中常用的克隆方法；CloneSelect Imager成像系統，基于客觀的成像圖片更直觀、準確地證實細胞株的單克隆性；以及高通量自動化解決方案。
Molecular Devices公司應用科學家
畢業于華南農業大學，微生物學專業，擁有7年抗體開發相關工作經驗。現任 Molecular Devices 公司應用科學家，主要負責 BioProduction Development 產品線的技術支持工作。
主題2：生產用穩定細胞株的開發策略 — 不僅僅是Titer
大綱：
1. 宿主細胞的選擇
2. 載體構建策略
3. 細胞株篩選要點
4. 細胞株穩定性
5. 監管層面對細胞株的要求
畢業于華東理工大學生物反應器工程國家重點實驗室，近10年生物制藥行業經驗，在生物藥CMC開發，技術轉移，生產和項目管理方面經驗豐富。在中國主導開發了20余個單抗，雙抗和融合蛋白產品，其中已有11個獲得了包括NMPA，FDA和TGA的臨床研究批準。
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